العلاج الجيني و التطورات الطبية الأخرى ، المكتبة الوطنية للطب

محمد عبد الكريم يوسف
levantheartland@gmail.com

2023 / 5 / 6

العلاج الجيني و التطورات الطبية الأخرى

اعداد المكتبة الوطنية للطب
ترجمة محمد عبد الكريم يوسف

ما هو العلاج الجيني؟

العلاج الجيني هو نهج طبي يعالج المرض أو يمنعه عن طريق تصحيح المشكلة الجينية الأساسية. تسمح تقنيات العلاج الجيني للأطباء بعلاج الاضطراب عن طريق تغيير التركيب الجيني للشخص بدلا من استخدام الأدوية أو الجراحة.

تم تطوير أول طريقة للعلاج الجيني ، والتي غالبا ما تسمى نقل الجينات أو إضافة الجينات ، من أجل:

إدخال جين جديد في الخلايا للمساعدة في مكافحة المرض.

إدخال نسخة غير معيبة من الجين لتحل محل النسخة المعدلة المسببة للمرض.

أدت الدراسات اللاحقة إلى تطورات في تقنيات العلاج الجيني. تستخدم تقنية أحدث ، تسمى تحرير الجينوم  (مثال على ذلك كريسبر كيس تسعة) ، نهجا مختلفا لتصحيح الاختلافات الجينية. وبدلا من إدخال مادة وراثية جديدة في الخلايا ، يقدم تحرير الجينوم أدوات جزيئية لتغيير الحمض النووي الموجود في الخلية. تتم دراسة تحرير الجينوم من أجل:

إصلاح التغيير الجيني الكامن وراء الاضطراب ، بحيث يمكن للجين أن يعمل بشكل صحيح.

تقوم بتشغيل الجين للمساعدة في محاربة المرض.

تقوم بإيقاف تشغيل الجين الذي يعمل بشكل غير صحيح.

إزالة جزء من الحمض النووي التي تضعف وظيفة الجينات وتسبب المرض.

يتم استخدام العلاجات الجينية لعلاج عدد صغير من الأمراض ، بما في ذلك اضطراب في العين يسمى ليبر الخلقي العمى الجزئي واضطراب عضلي يسمى ضمور العضلات الشوكي . تخضع العديد من العلاجات الجينية للبحث للتأكد من أنها ستكون آمنة وفعالة. يعد تعديل الجينوم تقنية واعدة قيد الدراسة أيضا يأمل الأطباء في استخدامها قريبا لعلاج الاضطرابات لدى الأشخاص.

يوفر مركز تعليم العلوم الجينية بجامعة يوتا مقدمة تفاعلية للعلاج الجيني ومناقشة للعديد من الأمراض التي نجح العلاج الجيني فيها .

يقدم مركز تعليم الوراثة مقدمة عن العلاج الجيني والعلاجات الأخرى ، بما في ذلك مناقشة اعتبارات الأخلاق والسلامة.

يصف المعهد الوطني للقلب والرئة والدم مناهج العلاج الجيني وكيفية عملها .

يوفر الجينوم الخاص بك من حرم ويلكوم جينوم الجامعي مقدمة عن العلاج الجيني ويصف العديد من التقنيات .

كيف يعمل العلاج الجيني؟

يعمل العلاج الجيني عن طريق تغيير الشفرة الجينية لاستعادة وظائف البروتينات المهمة. البروتينات هي حصيلة عمل الخلية والأساس الهيكلي لأنسجة الجسم. تُحمل التعليمات الخاصة بصنع البروتينات في الشفرة الجينية للشخص ، ويمكن أن تؤثر المتغيرات (أو الطفرات) في هذا الرمز على إنتاج أو وظيفة البروتينات التي قد تكون حاسمة لكيفية عمل الجسم. قد يؤدي إصلاح أو تعويض التغيرات الجينية المسببة للأمراض إلى استعادة دور هذه البروتينات المهمة والسماح للجسم بالعمل كما هو متوقع.

يمكن أن يعوض العلاج الجيني التغيرات الجينية بطريقتين مختلفتين.

يُدخل العلاج بنقل الجينات مادة وراثية جديدة إلى الخلايا. إذا تسبب الجين المتغير في خلل في البروتين الضروري أو فقده ، يمكن أن يقدم العلاج بنقل الجينات نسخة طبيعية من الجين لاستعادة وظيفة البروتين. بدلا من ذلك ، يمكن أن يُدخل العلاج جينا مختلفا يوفر تعليمات للبروتين الذي يساعد الخلية على العمل بشكل طبيعي ، على الرغم من التغيير الجيني.

يعد تحرير الجينوم تقنية جديدة يمكن استخدامها في العلاج الجيني. بدلا من إضافة مادة وراثية جديدة ، يقدم تحرير الجينوم أدوات تعديل الجينات التي يمكن أن تغير الحمض النووي الموجود في الخلية. تسمح تقنيات تحرير الجينوم بإضافة المواد الجينية أو إزالتها أو تغييرها في مواقع محددة في الجينوم. يعد كريسبر كيس تسعة نوعا معروفا من تحرير الجينوم.

عادة لا تعمل المواد الجينية أو أدوات تحرير الجينات التي يتم إدخالها مباشرة في الخلية. بدلاً من ذلك ، يتم تصميم ناقل يسمى ناقلا وراثيا لحمل المواد وتسليمها. يتم استخدام فيروسات معينة كناقلات لأنها يمكن أن تنقل المادة عن طريق إصابة الخلية. يتم تعديل الفيروسات بحيث لا تسبب المرض عند استخدامها مع البشر. تدمج بعض أنواع الفيروسات ، مثل الفيروسات القهقرية ، مادتها الجينية (بما في ذلك الجين الجديد) في كروموسوم في الخلية البشرية. تقوم فيروسات أخرى ، مثل الفيروسات الغدية ، بإدخال الحمض النووي الخاص بها في نواة الخلية ، لكن الحمض النووي لا يتكامل مع الكروموسوم. يمكن للفيروسات أيضا توصيل أدوات تحرير الجينات إلى نواة الخلية.

يمكن حقن الناقل أو إعطاؤه عن طريق الوريد (عن طريق الوريد) مباشرة في نسيج معين في الجسم ، حيث يتم تناوله من قبل الخلايا الفردية. بالتناوب ، يمكن إزالة عينة من خلايا المريض وتعريضها للناقل في بيئة معملية. ثم يتم إرجاع الخلايا التي تحتوي على الناقل إلى المريض. إذا نجح العلاج ، فإن الجين الجديد الذي يتم توصيله بواسطة الناقل سوف يصنع بروتينًا عاملاً أو جزيئات التحرير ستصحح خطأ الحمض النووي وتستعيد وظيفة البروتين.

نجح العلاج الجيني بالنواقل الفيروسية ، لكنه ينطوي على بعض المخاطر. في بعض الأحيان يتسبب الفيروس في استجابة مناعية خطيرة. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تسبب النواقل التي تدمج المادة الوراثية في الكروموسوم أخطاء تؤدي إلى الإصابة بالسرطان. يعمل الباحثون على تطوير تقنيات جديدة يمكنها توصيل المواد الجينية أو أدوات تحرير الجينات دون استخدام الفيروسات. تستخدم إحدى هذه التقنيات هياكل خاصة تسمى الجسيمات النانوية كناقلات لتوصيل المادة الجينية أو مكونات تحرير الجينات إلى الخلايا. الجسيمات النانوية هي هياكل صغيرة بشكل لا يصدق تم تطويرها للعديد من الاستخدامات. بالنسبة للعلاج الجيني ، تم تصميم هذه الجسيمات الدقيقة بخصائص محددة لاستهدافها لأنواع معينة من الخلايا. من غير المرجح أن تسبب الجسيمات النانوية ردود فعل مناعية من النواقل الفيروسية ،

يواصل الباحثون العمل للتغلب على العديد من التحديات التقنية للعلاج الجيني. على سبيل المثال ، يجد العلماء طرقًا أفضل لتوصيل الجينات أو أدوات تحرير الجينات واستهدافها لخلايا معينة. كما أنهم يعملون على التحكم بشكل أكثر دقة عندما يكون العلاج فعالاً في الجسم.

هل العلاج الجيني آمن؟

أجريت أول تجربة للعلاج الجيني منذ أكثر من ثلاثين عامًا. أظهرت الدراسات الأولى أن العلاج الجيني يمكن أن يكون له مخاطر صحية خطيرة للغاية ، مثل التسمم والالتهاب والسرطان. منذ ذلك الحين ، درس الباحثون الآليات وطوّروا تقنيات محسّنة يقل احتمال تسببها في حدوث تفاعلات مناعية خطيرة أو الإصابة بالسرطان. نظرًا لأن تقنيات العلاج الجيني جديدة نسبيًا ، فقد لا يمكن التنبؤ ببعض المخاطر ؛ ومع ذلك ، يعمل الباحثون الطبيون والمؤسسات والوكالات التنظيمية على ضمان أن تكون أبحاث العلاج الجيني والتجارب السريرية والعلاجات المعتمدة آمنة قدر الإمكان.

تساعد القوانين واللوائح والإرشادات الفيدرالية الشاملة في حماية الأشخاص الذين يشاركون في الدراسات البحثية (تسمى التجارب السريرية). تنظم إدارة الغذاء والدواء الأمريكية جميع منتجات العلاج الجيني في الولايات المتحدة وتشرف على الأبحاث في هذا المجال. يجب على الباحثين الذين يرغبون في اختبار نهج ما في تجربة سريرية الحصول أولا على إذن من إدارة الغذاء والدواء. تتمتع إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بسلطة رفض أو تعليق التجارب السريرية التي يشتبه في أنها غير آمنة للمشاركين.

تلعب المعاهد الوطنية للصحة أيضا دورًا مهمًا في ضمان سلامة أبحاث العلاج الجيني. تقدم المعاهد الوطنية للصحة إرشادات للمحققين والمؤسسات (مثل الجامعات والمستشفيات) لاتباعها عند إجراء التجارب السريرية مع العلاج الجيني. تنص هذه الإرشادات على أن التجارب السريرية في المؤسسات التي تتلقى تمويلًا من المعاهد الوطنية للصحة لهذا النوع من الأبحاث يجب أن تكون مسجلة لدى مكتب أنشطة التكنولوجيا الحيوية التابع للمعاهد الوطنية للصحة. يتم بعد ذلك مراجعة البروتوكول أو الخطة لكل تجربة سريرية من قبل اللجنة الاستشارية للحمض النووي المؤتلف في المعاهد الوطنية للصحة لتحديد ما إذا كانت تثير قضايا طبية أو أخلاقية أو تتعلق بالسلامة تستدعي مزيدا من المناقشة في اجتماع عام لمكتب أنشطة التكنولوجيا الحيوية التابع للمعاهد الوطنية للصحة .

يجب أن يوافق مجلس المراجعة المؤسسي ولجنة السلامة الحيوية المؤسسية على كل تجربة سريرية للعلاج الجيني قبل أن يتم تنفيذها. و لجنة السلامة الحيوية المؤسسية هي لجنة من المستشارين العلميين والطبيين والمستهلكين الذين يراجعون جميع الأبحاث داخل المؤسسة و مجلس المراجعة المؤسسي هي مجموعة تقوم بمراجعة واعتماد الدراسات البحثية التي قد تكون خطرة للمؤسسة. تضمن المستويات المتعددة من التقييم والإشراف أن مخاوف السلامة هي أولوية قصوى في تخطيط وتنفيذ أبحاث العلاج الجيني. 

تتم عملية التجربة السريرية في ثلاث مراحل. تحدد دراسات المرحلة الأولى ما إذا كان العلاج آمنا للناس وتحدد آثاره الجانبية. تحدد دراسات المرحلة الثانية ما إذا كان العلاج فعالا ، أي ما إذا كان يعمل أم لا. تقارن دراسات المرحلة الثالثة العلاج الجديد بالعلاجات الحالية المتاحة. يريد الأطباء معرفة ما إذا كان العلاج الجديد يعمل بشكل أفضل أم أن آثاره الجانبية أقل من العلاج القياسي. تقوم إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بمراجعة نتائج التجربة السريرية. إذا قرر أن فوائد العلاج الجديد تفوق الآثار الجانبية ، فإنه يوافق على العلاج ، ويمكن للأطباء استخدامه لعلاج اضطراب ما. 

أدت التجارب السريرية الناجحة إلى الموافقة على عدد صغير من العلاجات الجينية ، بما في ذلك علاجات لعلاج الاضطرابات الموروثة مثل ضمور العضلات الشوكي و ليبر الخلقي .

ما هي القضايا الأخلاقية المحيطة بالعلاج الجيني؟

نظرا لأن العلاج الجيني يتضمن إجراء تغييرات على اللبنات الأساسية للجسم (دي ان أ) ، فإنه يثير العديد من المخاوف الأخلاقية الفريدة. تتضمن الأسئلة الأخلاقية المتعلقة بالعلاج الجيني وتحرير الجينوم ما يلي:

كيف يمكن التمييز بين الاستخدامات "الجيدة" و "السيئة" لهذه التقنيات؟

من الذي يقرر الصفات الطبيعية وأيها تشكل إعاقة أو اضطرابا؟

هل ستجعل التكاليف الباهظة للعلاج الجيني متاحا للأثرياء فقط؟

هل يمكن أن يؤدي الاستخدام الواسع النطاق للعلاج الجيني إلى جعل المجتمع أقل تقبلا للأشخاص المختلفين؟

هل ينبغي السماح للناس باستخدام العلاج الجيني لتعزيز السمات البشرية الأساسية مثل الطول أو الذكاء أو القدرة الرياضية؟

ركزت الأبحاث الحالية حول العلاج الجيني على استهداف خلايا الجسم (الجسدية) مثل نخاع العظام أو خلايا الدم. لا يمكن أن ينتقل هذا النوع من التغيير الجيني إلى أطفال الشخص. يمكن أن يستهدف العلاج الجيني خلايا البويضات والحيوانات المنوية (الخلايا الجرثومية) ، مما يسمح بنقل التغييرات الجينية إلى الأجيال القادمة. يُعرف هذا النهج بالعلاج الجيني للخط الجرثومي.

فكرة هذه التعديلات الجرثومية مثيرة للجدل. في حين أنه يمكن أن يجنب الأجيال القادمة في الأسرة من الإصابة باضطراب وراثي معين ، إلا أنه قد يؤثر على نمو الجنين بطرق غير متوقعة أو يكون له آثار جانبية طويلة المدى لم تُعرف بعد. نظرا لأن الأشخاص الذين سيتأثرون بالعلاج الجيني للجينات لم يولدوا بعد ، فلا يمكنهم اختيار ما إذا كانوا سيحصلون على العلاج أم لا. بسبب هذه المخاوف الأخلاقية ، لا تسمح حكومة الولايات المتحدة باستخدام الأموال الفيدرالية للبحث في العلاج الجيني للخط الجرثومي لدى الناس.

هل العلاج الجيني متاح لعلاج الاضطراب الذي أعانيه؟

ما هو العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية وعلاج الحمض النووي الريبي والعلاجات الجينية الأخرى؟

هل العلاج الجيني متاح لعلاج الاضطراب الذي أعانيه؟

العلاج الجيني متاح حاليا بشكل أساسي في بيئة بحثية. وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عدد قليل فقط من منتجات العلاج الجيني للبيع في الولايات المتحدة. على سبيل المثال ، تتوفر العلاجات الجينية المعتمدة من إدارة الأغذية والعقاقير للحالات التي تشمل اضطرابا نادرا في العين يسمى ليبر ، وهو شكل من أشكال سرطان الجلد المعروف باسم الورم الميلانيني ، وحالة عضلية وراثية تسمى ضمور العضلات الشوكي . تمت الموافقة على علاجات جينية أخرى لسرطانات خلايا الدم مثل سرطان الغدد الليمفاوية والورم النخاعي المتعدد . تمت الموافقة على العلاجات الجينية لعلاج الحالات الإضافية في بلدان أخرى.

تجرب حاليا مئات من الدراسات البحثية (التجارب السريرية) لاختبار العلاج الجيني كعلاج للحالات الوراثية والسرطان وفيروس نقص المناعة البشرية / الإيدز.


ما هو العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية وعلاج الحمض النووي الريبي والعلاجات الجينية الأخرى؟

تم تطوير العديد من العلاجات التي تتضمن مادة وراثية ولكنها لا تعتبر عادة علاجا جينيا. بعض هذه الطرق تغير الحمض النووي لاستخدام مختلف قليلاً عن العلاج الجيني. والبعض الآخر لا يغير الجينات بأنفسهم ، لكنهم يغيرون ما إذا كان يتم تنفيذ تعليمات الجين لصنع البروتينات أو كيفية تنفيذها.

العلاج الجيني الخلوي

يُعد العلاج بالخلايا التائية أو العلاج بالخلايا التائية المستقبلة للمستضد الوهمي مثالا على العلاج الجيني القائم على الخلايا. يجمع هذا النوع من العلاج بين تقنيات العلاج الجيني والعلاج بالخلايا. يقدم العلاج الخلوي خلايا للجسم لها وظيفة معينة للمساعدة في علاج المرض. في العلاج الجيني القائم على الخلايا ، تم تعديل الخلايا وراثيا لمنحها الوظيفة الخاصة. يُدخل العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية جينا إلى الخلايا التائية للشخص ، وهي نوع من الخلايا المناعية. يقدم هذا الجين تعليمات لصنع بروتين يسمى مستقبل المستضد الكيميري ، والذي يرتبط بالخلايا السرطانية. يمكن للخلايا المناعية المعدلة مهاجمة الخلايا السرطانية على وجه التحديد.

علاج الحمض النووي الريبي

تستخدم عدة تقنيات ، تسمى علاجات الحمض النووي الريبي ، قطعًا من الحمض النووي الريبي ، وهو نوع من المواد الجينية المشابهة للحمض النووي للمساعدة في علاج الاضطراب. في العديد من هذه التقنيات ، تتفاعل أجزاء من الحمض النووي الريبي مع جزيء يسمى الرنا المرسال (أو mRNA للاختصار). في الخلايا ، يستخدم mRNA المعلومات الموجودة في الجينات لإنشاء مخطط لتصنيع البروتينات. من خلال التفاعل مع mRNA ، تؤثر هذه العلاجات على كمية البروتين التي يتم إنتاجها من الجين ، والتي يمكن أن تعوض آثار التغيير الجيني. تتضمن أمثلة علاجات الحمض النووي الريبي هذه علاجات قليلة النوكليوتيد المضادة للحساسية (اسو) ، وعلاجات الرنا الصغير المتداخل (سيرنا) ، وعلاجات الرنا الميكروي (ميرنا). يُدخل علاج الحمض النووي الريبي (رنا) المسمى العلاج بالـ RNA aptamer قطعا صغيرة من الحمض النووي الريبي (رنا) ترتبط مباشرة بالبروتينات لتغيير وظيفتها.

العلاج اللاجيني

علاج آخر مرتبط بالجينات ، يسمى العلاج اللاجيني ، يؤثر على التغيرات اللاجينية في الخلايا. التغيرات اللاجينية هي تعديلات محددة (تسمى غالبا "العلامات") مرتبطة بالحمض النووي والتي تتحكم في تشغيل الجينات أو إيقاف تشغيلها. تغير الأنماط غير الطبيعية من التعديلات الوراثية اللاجينية نشاط الجين ، وبالتالي إنتاج البروتين. تُستخدم العلاجات الوراثية الفوقية لتصحيح الأخطاء اللاجينية التي تكمن وراء الاضطرابات الوراثية.

المراجع
Scientific journal articles for further reading

Jain S, Venkataraman A, Wechsler ME, Peppas NA. Messenger RNA-based vaccines: Past, present, and future -dir-ections in the context of the COVID-19 pandemic. Adv Drug Deliv Rev. 2021 Oct 9179:114000. doi: 10.1016/j.addr.2021.114000. Epub ahead of -print-. PMID: 34637846 PMCID: PMC8502079.

Verbeke R, Lentacker I, De Smedt SC, Dewitte H. The dawn of mRNA vaccines: The COVID-19 case. J Control Release. 2021 May 10333:511-520. doi: 10.1016/j.jconrel.2021.03.043. Epub 2021 Mar 30. PMID: 33798667 PMCID: PMC8008785.


Kim YK. RNA Therapy: Current Status and Future Potential. Chonnam Med J. 2020 May56(2):87-93. doi: 10.4068/cmj.2020.56.2.87. Epub 2020 May 25. PubMed: 32509554. Free full-text article from PubMed Central: PMC7250668.

Lu Y, Chan YT, Tan HY, Li S, Wang N, Feng Y. Epigenetic regulation in human cancer: the potential role of epi-drug in cancer therapy. Mol Cancer. 2020 Apr 2719(1):79. doi: 10.1186/s12943-020-01197-3. 32340605. Free full-text article from PubMed Central: PMC7184703.

Bulcha JT, Wang Y, Ma H, Tai PWL, Gao G. Viral vector platforms within the gene therapy landscape. Signal Transduct Target Ther. 2021 Feb 86(1):53. doi: 10.1038/s41392-021-00487-6. PMID: 33558455. Free full-text article from PubMed Central: PMC7868676.

Duan L, Ouyang K, Xu X, Xu L, Wen C, Zhou X, Qin Z, Xu Z, Sun W, Liang Y. Nanoparticle Delivery of CRISPR/Cas9 for Genome Editing. Front Genet. 2021 May 1212:673286. doi: 10.3389/fgene.2021.673286. PubMed: 34054927. Free full-text article from PubMed Central: PMC8149999.

:المصدر
https://medlineplus.gov/genetics/understanding/therapy/
The National Library Of Medicine



https://www.ssrcaw.org
Centre of Laic Studies and Research in the Arab World