الآليات الجزيئية المرتبطة مع سرطان الدم النخاعي الحاد 5)

عاهد جمعة الخطيب
2022 / 6 / 25

في دراسته ، أظهر Ishikawa (2011) أن الإفراط في التعبير عن
يجب ملاحظة جين ورم ويلمز 1 (WT1) في معظم خلايا سرطان الدم. بالإضافة إلى أربعة أشكال إسوية رئيسية من WT1 ، تم تحديد الأشكال الإسوية المقطوعة طرفياً من N (sWT1). حددت مجموعة البحث مستويات نسخة sWT1 و WT1 كامل الطول (fWT1) في 237 مريضًا مصابًا بابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML). لوحظ تعبير sWT1 في 45 من 237 (19.0٪) من مرضى ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) ، خاصة في ابيضاض الدم النخاعي الحاد (59.3٪). على الرغم من أن تعبير sWT1 لم يكن مرتبطًا بالطفرات الجينية الأخرى والتشخيص ، إلا أن مستوى التعبير fWT1 في AML المعبر عن sWT1 كان أعلى بكثير من ذلك في AML غير المعبر. أدت النتائج السابقة إلى اقتراح تعاون محتمل بين sWT1 و fWT1 في الفيزيولوجيا المرضية لـ AML. أجرى Zhao (2010) دراسة مع الأخذ في الاعتبار أن مثبط الورم p53 يمكن أن يحد من الانتشار استجابة للإجهاد الخلوي من خلال عدة آليات. هنا ، يختبر فريق البحث ما إذا كانت القدرة الموصوفة مؤخرًا لـ p53 للحد من التجديد الذاتي للخلايا الجذعية تمنع تكون الأورام في ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML) وهو سرطان عدواني تم الإبلاغ عن وجود طفرات p53 مرتبطة بمقاومة الأدوية والنتائج السلبية. اعتمد فريق البحث نهجًا يجمع بين نماذج الفأر الفسيفسائية وتقنية Cre-lox وفي الجسم الحي RNAi لتعطيل p53 وتنشيط Kras G12D الذاتية في نفس الوقت وهي آفة AML شائعة تعزز الانتشار ولكن ليس التجديد الذاتي. أظهرت بيانات الدراسة أن تعطيل p53 يتعاون بقوة مع Kras G12D المسبب للأورام للحث على AML العدواني ، في حين أن كلا الآفتين من تلقاء نفسها تحفز أورام الخلايا التائية الخبيثة مع زمن انتقال طويل. يُعتقد أن هذا التآزر يتوسطه دور محوري لـ
p53 في الحد من التجديد الذاتي الشاذ للخلايا السلفية النخاعية ، مثل أن فقدان p53 يقاوم الآثار الضارة للكرات المسرطنة على هذه الخلايا وتمكنها من التجديد الذاتي إلى أجل غير مسمى. نتيجة لذلك ، تصبح الخلايا السلفية النخاعية التي تعبر عن Kras الورمية وتفتقر إلى p53 خلايا مسببة لسرطان الدم ، تشبه الخلايا الجذعية السرطانية القادرة على الحفاظ على AML في الجسم الحي.
مجتمعة ، تؤسس هذه النتائج استراتيجية جديدة فعالة ل
استجواب التعاون في الجينات الورمية ، وتقديم دليل قوي على أن قدرة p53 على الحد من التجديد الذاتي الشاذ تساهم في نشاط تثبيط الأورام. قام Paydas (1995) بالتحقيق في التعبير عن بروتين p53 بواسطة الكيمياء المناعية في 58 مريضًا مصابًا بسرطان الدم. أظهرت الدراسة تعبيرًا إيجابيًا عن p53 في 7 من 24 حالة مصابة بسرطان الدم النخاعي الحاد (AML) ، و 3 من 15 حالة مصابة بسرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) ، وواحدة من 11 حالة مصابة بسرطان الدم النخاعي المزمن (CML) و 4 من 8 حالات مصابة بسرطان الدم الحاد. ابيضاض الدم اللمفاوي (الكل). كشف مزيد من التحليل أن المرضى الذين يعانون من
تعبير p53 ، كانت إحدى الحالات المصابة بـ AML مصابة بفقر الدم المقاوم مع زيادة في تحويل الانفجارات (RAEB / t) ، وكانت حالة واحدة مصابة بـ CLL مصابة بمتلازمة ريختر وحالة أخرى مصابة بـ CML كانت في المرحلة المتسارعة. مجتمعة ، 26 ٪ من حالات سرطان الدم لديها تعبير بروتين p53. أخيرًا ، استنتج أن تشوهات البروتين p53 قد يكون لها دور مهم في تكوين الكريات البيض وفي تطوير المزيد من الحيوانات المستنسخة الخبيثة في سرطان الدم المزمن.
يعد التحكم في دورة الخلية حدثًا مهمًا في تكون الدم الطبيعي ، و
تم العثور على تشوهات في جينات دورة الخلية التنظيمية من خلال دراسة أجرتها Zolota (2007) للمساهمة في تطوير العديد من الأورام الخبيثة الدموية. تبحث الدراسة الحالية في التعبير الكيميائي المناعي لسبعة بروتينات أساسية لدورة الخلية (p21 ، p27 ، p14 ، p16 ، p53 ، mdm2 ، و cyclin E) في أقسام تحتوي على البارافين من 42 خزعة من نخاع العظم تم الحصول عليها من عدد متساوٍ من المرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا. ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML). كشفت هذه الدراسة (1) عن تكرار مرتفع للنمط الظاهري p53 + / mdm2- / p21 ، والذي ربما يكون نتيجة طفرة جينية p53 و / أو تثبيط عمل mdm2 بواسطة p14 (ARF) ؛ (2) التعبير عن النمط الظاهري p27 + / cyclinE في معظم الحالات ، مما يشير إلى أن p27 قد يعمل كمثبط كيناز قوي يعتمد على السيكلين ؛ (iii) التعبير عن p16 فقط في حالات قليلة جدًا ؛ و (4) لا توجد علاقة بين التعبير عن أي من البروتينات المذكورة أعلاه والبقاء على قيد الحياة وكذلك النوع الفرعي النسيجي.
المراجع:
Adriana Lasa, Maite Carricondo, Camino Estivill, Elena Bussaglia, Ignasi
Gich, Salut Brunet, Anna Aventin, Jorge Sierra, Josep F. Nomdedeu (2009).
WT1 monitoring in core binding factor AML: Comparison with specific
chimeric products. Leukemia Research 33, 1643–1649.
Amir T. Fathi, Steven Grant, Judith E. Karp (2010). Exploiting cellular
pathways to develop new treatment strategies for AML. Cancer Treatment
Reviews 36, 142–150.
Bao T, Smith BD, Karp JE (2005). New agents in the treatment of acute
myeloid leukemia: a snapshot of signal transduction modulation. Clin Adv
Hematol Oncol, 3:287–96.
Christiansen DH, Andersen MK, Pedersen-Bjergaard J. (2001). Mutations
with loss of heterozygosity of p53 are common in therapy-related
myelodysplasia and acute myeloid leukemia after exposure to alkylating
agents and significantly associated with deletion´-or-loss´-or-5q, a complex
karyotype, and a poor prognosis. J Clin Oncol 19:1405–1413.
David M. Loeb (2006). WT1 Influences Apoptosis through Tran-script-ional
Regulation of Bcl-2 Family Members. Cell Cycle, 5(12): 1249-1253.
Drexler HG, Fombonne S, Matsuo Y, Hu ZB, Hamaguchi H, Uphoff CC
(2000). P53 alterations in human leukemialymphoma cell lines: in
vitroartifact´-or-prerequisite for cell immortalization? Leukemia 14:198 -206.
Englert, C., M. Vidal, S. Maheswaran, et al. (1995). "Truncated WT1
mutants the subnuclear localization of the wild-type protein." Proc Natl
Acad Sci U S A 92(26):11960-4.
Gaidzik V, Dohner K (2008). Prognostic implications of gene mutations in
acute myeloid leukemia with normal cytogenetics. Semin Oncol, 35(4): 346-
355.
Gaidzik VI, Schlenk RF, Moschny S, et al (2009). Prognostic impact of WT1
mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a study of the
German-Austrian AML Study Group. Blood, 113(19):4505-4511.
Gessler, M., A. Konig, K. Arden, et al. (1994). "Infrequent mutation of the
WT1 gene in 77 Wilms Tumors." Hum Mutat 3(3): 212-22.
Haber, D. A., A. J. Buckler, T. Glaser, et al. (1990). "An internal deletion
within an 11p13 zinc finger gene contributes to the development of Wilms
tumor." Cell 61(7): 1257-69.
Haber, M. J., G. J. Liefers, P. Paul, et al. (1993). "Homozygous somatic Wt1
point mutations in sporadic unilateral Wilms tumor." Proc Natl Acad Sci U S
A 90(4): 1416-9.
Herr I, Debatin KM. 2001. Cellular stress response and apoptosis in cancer
therapy. Blood 98:2603–2614.
Inoue, K., H. Ogawa, Y. Sonoda, et al. (1997). "Aberrant overexpression of
the Wilms tumor gene (WT1) in human leukemia." Blood 89(4): 1405-12.
Ito K, Oji Y, Tatsumi N, Shimizu S, Kanai Y, Nakazawa T, Asada M,
Jomgeow T, Aoyagi S, Nakano Y, Tamaki H, Sakaguchi N, Shirakata T,
Nishida S, Kawakami M, Tsuboi A, Oka Y, Tsujimoto Y, Sugiyama H
(2006). Antiapoptotic -function- of 17AA(+)WT1 (Wilms tumor gene)
isoforms on the intrinsic apoptosis pathway. Oncogene, 25(30):4217-29.
James X. Gray, Lyle McMillen, Peter Mollee, Sanjoy Paul, Steven Lan,
Robert Bird, Devinder Gill, Russell Saal, Paula Marlton. WT1 expression as
a marker of minimal residual disease predicts outcome in acute myeloid
leukemia when measured post-consolidation. Leukemia Research 36 (2012)
453– 458.
King-Underwood, L. and K. Pritchard-Jones (1998). "Wilms tumor (WT1)
gene mutations occur mainly in acute myeloid leukemia and may confer drug
resistance." Blood 91(8): 2961-8.
King-Underwood, L., J. Renshaw and K. Pritchard-Jones (1996). "Mutations
in the Wilms tumor gene WT1 in leukemias." Blood 87(6): 2171-9.
Krug U, Ganser A, Koeffler HP (2002). Tumor suppressor genes in normal
and malignant hematopoiesis. Oncogene 21:3475–3495.
Little SE, Hanks SP, King-Underwood L, et al (2004). Frequency and
heritability of WT1 mutations in nonsyndromic Wilms’ tumor patients: a UK
Children’s Cancer Study Group study. J Clin Oncol, 22(20):4140-4146.
Lowenberg B, Downing JR, Burnett A (1999). Acute myeloid leukemia. N
Engl J Med, 34:1051–62.
Maurer, U., J. Brieger, E. Weidmann, et al. (1997). The Wilms tumor gene
is expressed in a subset of CD34+ progenitors and downregulated early in
the course of differentiation in vitro. Exp Hematol 25(9): 945-50.
Menssen, H. D., H. J. Renkl, U. Rodeck, et al. (1995). "Presence of Wilms
tumor gene (wt1) tran-script-s and the WT1 nuclear protein in the majority of
human acute leukemias." Leukemia 9(6): 1060-7.
Moss, T. J., L. C. Strauss, L. Das, et al. (1989). "Secondary leukemia
following successful treatment of Wilms tumor." Am J Pediatr Hematol
Oncol 11(2): 158-61.
Mrozek K, Dohner H, Bloomfield CD (2007). Influence of new molecular
prognostic markers in patients with karyotypically normal acute myeloid
leukemia: recent advances. Curr Opin Hematol., 14(2):106-114.
Nakano Y, Naoe T, Kiyoi H, Kitamura K, Minami S, Miyawaki S, Asou N,
Kuriyama K, Kusumoto S, Shimazaki C, Akiyama H, Saito K, Nishimura M,
Motoji T, Shinagawa K, Saito H, Ohno R (2000). Prognostic value of p53
gene mutations and the product expression in de novo acute myeloid
leukemia. Eur J Haematol 65:23–31.
Palucka KA, Knaust E, Xu D, Macnamara B, Porwit Macdonald A, Gruber
A, Peterson C, Bjorkholm M, Pisa P (1999). Intraclonal heterogeneity in the
in vitro daunorubicininduced apoptosis in acute myeloid leukemia. Leuk
Lymphoma 32:309–316.
Paschka P, Marcucci G, Ruppert AS, et al (2008). Wilms’ tumor 1 gene
mutations independently predict poor outcome in adults with cytogenetically
normal acute myeloid leukemia: a cancer and leukemia group B study. J Clin
Oncol, 26(28): 4595-4602.
Paydas. S (1995). p53 protein expression in leukemias. Acta Oncol.,
34(1):23-6.
Phoenix A. Ho, Rong Zeng, Todd A. Alonzo, Robert B. Gerbing, Kristen L.
Miller, Jessica A. Pollard. Derek L. Stirewalt, Nyla A. Heerema, Susana C.
Raimondi, Betsy Hirsch, Janet L. Franklin, Beverly. Lange and Soheil
Meshinchi (2010). Prevalence and prognostic implications of WT1 mutations
in pediatric acute myeloid leukemia (AML): a report from the Children s
Oncology Group. Blood, 116: 702-710.
Pritchard-Jones, K. and L. King-Underwood (1997). "The Wilms tumour
gene WT1 in leukaemia." Leuk Lymphoma 27(3-4): 207-20.
Pritchard-Jones, K., J. Renshaw and L. King-Underwood (1994). "The
Wilms tumour (WT1) gene is mutated in a secondary leukaemia in a WAGR
patient." Hum Mol Genet 3(9): 1633-7.
Prokocimer M, Unger R, Rennert HS, Rotter V, Rennert G (1998). Pooled
analysis of p53 mutations in hematological malignancies. Hum Mutat 12:4–
18.
Rahman, N., L. Arbour, P. Tonin, et al. (1996). "Evidence for a familial
Wilms tumour gene (FWT1) on chromosome 17q12-q21." Nat Genet 13(4):
461-3.
Renneville A, Boissel N, Zurawski V, et al (2009). Wilms tumor 1 gene
mutations are associated with a higher risk of recurrence in young adults
with acute myeloid leukemia: a study from the Acute Leukemia French
Association. Cancer, 115(16):3719-3727.
Renshaw, J., L. King-Underwood and K. Pritchard-Jones (1997).
"Differential splicing of exon 5 of the Wilms tumour (WTI) gene." Genes
Chromosomes Cancer 19(4): 256-66.
Scharnhorst V, van der Eb AJ, Jochemsen AG (2001). WT1 proteins:
-function-s in growth and differentiation. Gene, 273(2):141-161.
Shoshana Peller and Varda Rotter (2003). TP53 in Hematological Cancer:
Low Incidence of Mutations With Significant Clinical Relevance. Human
mutation 21:277-284.

Stirewalt DL, Kenneth J, Meshinchi KS, Appelbaum FR, Slovak ML,
Willman CL, Radich JP (2001). FLT3, RAS, and TP53 mutations in elderly
patients with acute myeloid leukemia. Blood 97:3589–3595.
Vardiman, J. W., N. L. Harris and R. D. Brunning (2002). The World Health
Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 100(7):
2292-302.
Vassiliki Zolota, Chaido Sirinian, Maria Melachrinou, Argyrios Symeonidis,
Dionysios S Bonikos (2007). Expression of the regulatory cell cycle proteins
p21, p27, p14, p16, p53, mdm2, and cyclin E in bone marrow biopsies with
acute myeloid leukemia. Correlation with patients’ survival. Pathology –
Research and Practice 203, 199–207.
Virappane P, Gale R, Hills R, et al (2008). Mutation of the Wilms’ tumor 1
gene is a poor prognostic factor associated with chemotherapy resistance in
normal karyotype acute myeloid leukemia: the United Kingdom Medical
Research Council Adult Leukaemia working party. J Clin Oncol,
26(33):5429-5435.
Weiying Gu, Shaoyan Hub, Zixing Chen, Guoqiang Qiu, Jiannong Cen, Bai
He, Jun He, WeiWu (2010). High expression ofWT1 gene in acute myeloid
leukemias with more predominantWT1+17AA isoforms at relapse.
Leukemia Research 34, 46–49.
Yang L, Han Y, Suarez Saiz F, et al (2007). A tumor suppressor and
oncogene: the WT1 story. Leukemia, 21(5):868-876.
Yuichi Ishikawa, Hitoshi Kiyoi, Tomoki Naoe (2011). Prevalence and
clinical characteristics of N-terminally truncated WT1 expression in acute
myeloid leukemia. Leukemia Research 35, 685–688.
Zhen Zhao, Johannes Zuber, Ernesto Diaz-Flores, Laura Lintault, Scott C.
Kogan, Kevin Shannon, and Scott W. Lowe (2010). p53 loss promotes acute
myeloid leukemia by enabling aberrant self-renewal. Genes & Development,
24:1389–1402.
Zhou M, Gu L, Yeager AM, Findley HW (1998). Sensitivity to Fas-mediated
apoptosis in pediatric acute lymphoblastic leukemia is associated with a
mutant p53 phenotype and absence of Bcl-2 expression. Leukemia 12:1756–
1763.
Zhu YM, Das-Gupta EP, Russell NH (1999). Microsatellite instability and
p53 mutations are associated with abnormal expression of the MSH2 gene in
adult acute leukemia. Blood 94:733–740.

حوار مع الباحثة اللبنانية د. ريتا فرج حول الاسلام والجندر واتجاهاته الفكرية في التاريخ المعاصر
الموقف من الدين والاسلام السياسي، حوار مع د. صادق إطيمش حول الاوضاع السياسية والاجتماعية في العراق