الآليات الجزيئية المرتبطة مع سرطان الدم النخاعي الحاد (3)

عاهد جمعة الخطيب
2022 / 6 / 23

كشفت الدراسات التي أجريت على خطوط خلايا سرطان الدم والأورام اللمفاوية البشرية عن حدوث طفرات
على جين p53 (Prokocimer et al. ، 1998). تشير ملاحظة أخرى مثيرة للاهتمام إلى التعديلات في الجين p53 وقد لوحظ مؤخرًا أن التغيرات الجينية p53 غالبًا ما تظهر في خطوط الخلايا على الرغم من أن الخلايا الورمية الأصلية كانت تحتوي على النوع البري p53 (Peller and Rotter ، 2003). علاوة على ذلك ، تم إثبات أن تغيير p53 في استنساخ ثانوي قد يمنح ميزة البقاء على قيد الحياة للخلايا الخبيثة في المختبر ويفترض أيضًا في الجسم الحي (Drexler et al. ، 2000).
TP53 وموت الخلايا المبرمج
لقد وجد أن p53 لديه القدرة على العمل كركيزة لنشاط jun N-terminal kinase (JNK) في موت الخلايا المبرمج الناجم عن إشارات JNK. في هذه العملية ، يمكن أن يعمل JNK إما على زعزعة استقرار p53 من خلال الارتباط ، وتعزيز التحلل بوساطة يوبيكويتين ، أو لتثبيت p53 عن طريق الفسفرة ، وبالتالي يمنع تدهوره. يشمل موت الخلايا المبرمج المعتمد على p53 التنشيط المتوازي أو المتسلسل للجينات المختلفة التي تؤدي إلى استجابة موت الخلية. من خلال هذا المسار ، هناك تنشيط لمسار الميتوكوندريا Apaf-1 / caspase ، وإشارات مستقبلات الموت ، CD95 ، وانقسام الكاسبيسات المصب (Herr and Debatin ، 2001). يخضع المرضى المصابون بأورام الدم الخبيثة لخيارات علاجية مختلفة من بينها العوامل السامة للخلايا بما في ذلك الأدوية المدمرة للحمض النووي ، ومضادات الأيض ، ومثبطات الانقسام ، ومضاهِلات البيورين ، أو مثبطات توبويزوميراز. كل هذه العلاجات تؤدي إلى تحريض الإجهاد الخلوي ، والذي بدوره يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. غالبًا ما يكون موت الخلايا المبرمج الناجم عن p53 في أورام دموية مختلفة ضعيفًا وبالتالي يكون مستقلاً عن p53
مسارات قد تتولى. على سبيل المثال ، في سرطان الدم الليمفاوي الحاد لدى الأطفال ، قدمت خلايا سرطان الدم الأولية وخطوط الخلايا المشتقة موت الخلايا المبرمج بوساطة Fas (CD95) بمستويات عالية من تعبير Fas في الخلايا المتحولة p53 ولكن ليس في الخلايا من النوع البري p53 (Zhou et al. ، 1998 ). في مرضى ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) ، هناك أنواع مختلفة من خلايا اللوكيميا التي يمكن اكتشافها من خلال امتصاصها المرتفع أو المنخفض للداونوروبيسين. تؤدي خلايا الامتصاص العالية إلى تحريض موت الخلايا المبرمج. يُعتقد أن عدم التجانس داخل النسيلة في امتصاص الأدوية يساهم في الانتكاس لدى مرضى AML (Palucka et al. ، 1999).
WT1 وسرطان الدم: أدوار مزدوجة ، مثبط للورم أو أحد مكونات الورم؟
كان هناك نقاش في الأدب حول ما إذا كان WT1 يعمل كورم
القامع أو باعتباره أحد مكونات الورم. علاوة على ذلك ، تُعزى الصعوبة في فهم بيولوجيا WT1 إلى وجود أشكال إسوية مختلفة للصق ، لها وظائف مختلفة ويتم التعبير عنها بشكل تفاضلي بالإضافة إلى الدور المثير للجدل لـ WT1 في تكوين اللوكيميا. ما يجعل الصورة أكثر تعقيدًا هو أنه على الرغم من تحديد WT1 لأول مرة في أورام ويلمز بسبب الطفرات ، فإن حوالي 10 ٪ من أورام ويلمز لديها بالفعل طفرات في الجين (هابر وآخرون ، 1990 ، 1993 ؛ جيسلر وآخرون. ، 1994). وفقًا لذلك ، يُعتقد أن مواقع أخرى قد تكون متورطة ، على سبيل المثال ، FWT1
(الرحمن وآخرون ، 1996). تم العثور على ملاحظة مثيرة للاهتمام حيث يصاب مرضى ورم ويلمز بسرطان الدم باعتباره الورم الأساسي الثاني (موس وآخرون ، 1989 ؛ بريتشارد ، 1994). علاوة على ذلك ، تم الإبلاغ عن انتشار اللوكيميا بين أقارب الأطفال المصابين بورم ويلمز. وقد لوحظ أيضًا أن WT1 متورط أثناء تكوين الدم المبكر بالإضافة إلى تعبيره العالي جدًا في الخلايا السلفية غير المتمايزة CD34 + / CD33- (100 ضعف أكثر من السلائف المتمايزة CD33 +) يؤدي إلى السؤال حول ما إذا كان WT1 متورط أيضًا في تكوين سرطان الدم (مورير وآخرون ، 1997). ثبت أن التجارب البحثية لإدخال الإجابة المناسبة متناقضة لأنه تم العثور على WT1 متحورًا في ابيضاض الدم المتقطع بمعدل 10٪ ، وهو ما يمكن مقارنته بأورام Wilms tumors وبمعدل 15٪ في مرضى AML (King -أندروود وآخرون ، 1996). من الجدير بالذكر أن معظم الطفرات التي تم تحديدها أدت إلى فقدان إصبع الزنك وأن بروتين WT1 المقطوع نهائيًا من النوع C يفقد قدرته على الارتباط بالحمض النووي ولكن
سيحتفظ بقدرته على التفاعل بين البروتين والبروتين ، مع تغيير وظيفته المعتادة. ومن الجدير بالذكر أيضًا أنه حتى الطفرات غير المتجانسة كافية للمساهمة في تكوين اللوكيميا (King-Underwood et al. ، 1998). يتم شرح هذه النتيجة اعتمادًا على الطفرة الناتجة بحيث إذا كانت نتيجة الطفرة عبارة عن بروتين مبتور لا يزال بإمكانه الارتباط بنفسه ،
والذي بدوره يغير التوطين شبه النووي للنوع البري
البروتين وتنتج بروتينات WT1 التي تعمل بطريقة سلبية سائدة (Englert et al. ، 1995).

حوار مع الباحثة اللبنانية د. ريتا فرج حول الاسلام والجندر واتجاهاته الفكرية في التاريخ المعاصر
الموقف من الدين والاسلام السياسي، حوار مع د. صادق إطيمش حول الاوضاع السياسية والاجتماعية في العراق